Science：癌症免疫疗法新靶标——VISTA

虽然机体需要强大的坏死来对付病毒病菌，但免疫中间体也必须压制这种中间体的强度，以免对健康组织起来带来倍受伤害。在以同一时间10年里，旧金山地质学家Randolph Noelle助手管理工作团队已经发掘出了许多被免疫中间体用来“趋于稳定”坏死的化学键。不过，尽管这些被指为“负性均时会通气表征”的化学键通常是必需的，能够通过通气T蛋白对自身抗病毒原的坏死来倍受限制自身免疫的转型，但它们也时会像“油门”一样倍受限制免疫中间体对癌蛋白的拦截。VISTA就是这类负性均时会通气表征里面的一种, 在同一时间列腺癌免疫诱发里面起着起到。

VISTA均指为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发掘出的其它在诱导的T淋巴蛋白上暗示的负性均时会通气表征多种不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上暗示的诱发性倍蛋白。更进一步才有证明得出结论，敲除VISTA蛋白质时会大大上调T蛋白激活的抗病毒免疫力。

在1月底17日最新刊载于Science时尚杂志上的一项科学研究里面，Noelle助手管理工作团队进一步调查了VISTA在持续naïve T蛋白沉默和耐倍受层面的动态[1]。

科学研究发掘出，VISTA的蛋白质缺失时会随之而来naïve T蛋白亚群的原先分布：沉默（不活动）亚群突出减小，记忆样激活T蛋白亚群缩减。在缺乏固有VISTA暗示的才时会，naïve T蛋白在表征突变和激活水平体现为时会对T蛋白倍蛋白和蛋白表征刺激导致更强的响应。VISTA蛋白质缺失或用抗病毒体阻塞VISTA时会随之而来抗病毒原专一性T蛋白突出扩增以及耐倍受性减小。不过，在坏死前提条件下，VISTA在抗病毒原专一性T蛋白上的暗示减小，其倍受限制 naïve T蛋白响应的能力时会消失。科学研究者们认为，这些发掘出得出结论，VISTA是naïve T蛋白一个独特的负性均时会倍蛋白。

Noelle助手表示，VISTA似乎是通气同一时间列腺癌和自身细菌性疟疾里面坏死一个引人注目的途径。就像其它负性均时会通气表征一样，在同一时间列腺癌里面阻塞VISTA似乎时会减弱病原体导致抗病毒专一性坏死的能力。

事实上，目同一时间，才有靶向VISTA的药；也进入诊断科学研究期中，如CA-170。

CA-170是一款丝氨酸靶向PD-L1和VISTA的口服小化学键双重拮抗病毒剂。根据其倡议开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相像的构件，两者都是T蛋白动态的有效诱刊载征。更进一步才有动；也科学研究得出结论，PD-1/PD-L1相互主导作用以及VISTA的倡议阻塞可加强某些仿真里面的抗病毒中间体[2]。诊断同一时间资料标示出，CA-170在多种仿真里面体现不止了类似PD-1或VISTA抗病毒体的抗病毒主导作用，且毒理学科学研究确实其是安均的。

2月底6日，Curis月底，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机科学研究，在约240亦然非鳞状非小蛋白肺癌(nsNSCLC)患儿里面评量CA-170倡议放化疗的。上周，Aurigene曾在EMSO上刊载CA-170治疗法多种类型（都有nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子科学研究”的诊断资料。科学研究结果标示出，与各种PD -1/PD-L1抗病毒体相比，CA-170在nsNSCLC患儿里面标示出不止了良好的安均性和有效性。资料支持CA-170有似乎成为nsNSCLC的治疗法选择。

除了小化学键CA-170，Curis还在今年1月底从ImmuNext该公司获得了倡议开发和商业化用于同一时间列腺癌治疗法的VISTA抗病毒体的实际上免费均球投票权，都有ImmuNext的领先化合；也CI-8993（更进一步为JNJ-61610588）——一款位处诊断期中的VISTA单抗病毒。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作倡议开发。2016年，Janssen顺利完成了CI-8993的诊断科学研究，在Ia期试验里面评量其治疗法晚期实体病变的安均性、药代动力学和药效学。科学研究招募了12亦然患儿，其里面1亦然患儿不止现了与蛋白表征拘押肉病变具体的浓度倍受限制副主导作用。之后，Janssen选择告一段落科学研究，ImmuNext原先获得了对CI-8993的压制权。根据最新的条款，Curis计划在2020年原先顺利完成CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被指为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1相似性；也），最早于2011年3月底由Noelle助手管理工作团队发掘出。刊载于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的论文推断出，VISTA是负通气T蛋白中间体的一种新型免疫通气化学键，似乎在自身免疫的转型以及同一时间列腺癌免疫监视里面造就着主导作用[3]。同年7月底，耶鲁大学展室平大学教授管理工作团队在The Journal of Immunology时尚杂志上刊载的一项科学研究指，他们发掘出了PD-1H（之后被声指也就是VISTA），且声指，PD-1H在动物仿真多种组织起来（都有脾脏、脊柱、大脑、肺、肌肉、肾脏、阴茎等）里面以及造血蛋白表面广泛暗示[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）具体的科学研究刊载。两三年同一时间，思坦维在倡议开发PD-1抗病毒体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫通气化学键，并顺利完成具体抗病毒体的生产。然而，由于更进一步依然未鉴定不止VISTA（PD-1H）的阳离子或倍蛋白，针对该途径的药；也生产管理工作倍受到了一定的以致于。不过，近两年，地质学家们华盛顿邮报了一些具体进展。亦然如，2018年9月底，来自R&D Systems该公司的科学研究人员率先华盛顿邮报了VISTA（PD-1H）的阳离子——VSIG‐3，且声指VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA渠道诱发人类T蛋白动态[5]。而2019年10月底，来自BMS的管理工作团队在一篇Nature论文里面推断出，VISTA（PD-1H）在还原性pH前提条件下（如微自然环境里面一样）丝氨酸地积极参与和诱发T蛋白，而VISTA胞外域底部的多个甘氨酸(histidine)残基激活其与粘附和共诱发倍蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择以次间质阳离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。科学研究还声指，在还原性自然环境下丝氨酸阻塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互主导作用的抗病毒体不太可能在体内逆转VISTA激活的免疫诱发[6]。

除了这些发掘出，展室平大学教授及其合作者今年1月底在PNAS时尚杂志上刊载了一项重要成果，推断出了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体构件（分辨率1.9 Å），并综合科学研究了VISTA(PD-1H)特征构件对其动态的贡献，这些发掘出对之前的药；也生产具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）必要时会越来越倍受关注，且是一个值得一提的途径。后期科学研究标示出，靶向VISTA（PD-1H）的抗病毒体结合位点多种不同似乎时会带来完均相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）诱发坏死，另一种是诱发VISTA（PD-1H）激活坏死。对VISTA（PD-1H）阳离子或倍蛋白的认识越来越清晰将有利早先的药；也生产。确实该途径再次能不能成药，要不同能否筛选不止“合适的抗病毒体”。尽管目同一时间这一行业还有很多相符，但由于VISTA（PD-1H）抗病毒体既有治疗法自身细菌性疟疾的潜力（可用：展室平大学教授管理工作团队2019年12月底刊载在Science Translational Medicine上的一篇科学研究发掘出，给红斑狼疮仿真动物仿真服用PD-1H难受性抗病毒体后，动物仿真不仅发病时间延迟，皮肤疟疾也得以趋于稳定[8]），也有抗病毒的努力，因此，是一个值得继续探索和跟进的途径。

具体论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

摘要：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例来说：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67暗示的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例来说：ImmuNext）

7# 展室平管理工作团队连发两文华盛顿邮报PD-1H免疫诱发渠道在自身免疫病里面的主导作用